Menotti cominciò a scrivere canzoni all'età di sette anni, a 11 anni scrisse sia il libretto che la musica - secondo una prassi che avrebbe seguito per tutta la vita - per la sua prima opera, La morte di Pierrot. Si iscrisse al Conservatorio Verdi di Milano nel 1923.

Dopo la morte del padre, Menotti si trasferì con la madre negli USA e si iscrive al Curtis Institute of Music di Filadelfia. Ebbe relazioni con Leonard Bernstein e Samuel Barber. Con quest'ultimo, a lungo suo compagno, lavorò a diverse opere.  Fu al Curtis Institute che Menotti compose la sua prima opera matura, Amelia al ballo, su proprio testo in lingua italiana. In madrelingua sono inoltre The Island God e The Last Savage, che poi tradusse: tutti gli altri suoi lavori teatrali - di cui egli scrisse sempre il libretto in prima persona - sono in lingua inglese.

Scrisse i libretti per due opere di Samuel Barber: Vanessa e A Hand of Bridge, e rivide quello di Antony and Cleopatra. Amelia al ballo ebbe tanto successo che la NBC gli commissionò un'opera per la radio: The Old Maid and the Thief diretta da Alberto Erede. In seguito, scrisse un balletto, Sebastian (1944), e un Concerto per pianoforte e orchestra (1945) prima di tornare all'opera con The Medium e The Telephone.

La sua prima opera di lunga durata fu The Consul, che debuttò nel 1950 e con la quale vinse il Premio Pulitzer per la musica e il premio della critica del New York Drama Circle per la migliore opera musicale (quest'ultimo riconoscimento nel 1954). Tre anni prima, nel 1951, Menotti aveva scritto la sua pregevole opera natalizia Amahl and the Night Visitors per l'Hallmark Hall of Fame. 

Nel 1976 avviene la prima esecuzione assoluta nella Symphony Hall dell'American Academy of Music di Filadelfia della Sinfonia n. 1 The Halcyon di Menotti diretta da Eugene Ormandy. Nel 1984 fu premiato dal Kennedy Center Honor per meriti artistici e, nel 1991, fu scelto dal Musical America's come "Musician of the Year."