Gian Carlo Menotti commence à écrire ses chansons alors qu'il n'a que 7 ans. À 11 ans déjà, il écrit le livret et la musique de son premier opéra : La Mort de Pierrot. Cependant il ne commence réellement son activité musicale qu'en 1923 lorsqu'il entre au conservatoire Giuseppe Verdi de Milan.

Après la mort de son père, Menotti et sa mère viennent s’installer aux États-Unis en 1928, il entre ensuite au Curtis Institute of Music de Philadelphie. Parmi les étudiants de cet institut, se trouvaient également Leonard Bernstein et Samuel Barber qui devinrent plus tard les partenaires de Menotti dans son travail. On peut citer notamment le plus célèbre opéra de Samuel Barber intitulé Vanessa dont le livret est signé par Menotti. Menotti était encore étudiant au Curtis Institute of Music lorsqu’il signa en italien son premier grand opéra, Amelia al Ballo. Par la suite, il n’écrivit en italien que deux autres opéras The Island God et The Last Savage. Le reste de son œuvre fut écrite en anglais. Ses travaux les plus importants furent composés dans les années 1940 et 1950. Par la suite, Menotti enseigna également au Curtis Institute of Music et eut parmi ses étudiants et protégés un compositeur américain du nom de Stanley Hollingsworth.

Menotti rédigea les livrets de deux opéras de Samuel Barber, Vanessa et A Hand of Bridge et révisa le dernier - Antony and Cleopatra. Amelia al Ballo de Menotti remporta un tel succès que NBC en commanda un opéra audio pour la radio : The Old Maid and the Thief fut le premier travail pour ce format. Il composa ensuite des ballets, Sebastian en 1944 et un concerto pour piano en 1945 avant de revenir à son premier amour, l'opéra, avec The Medium et The telephone.

Son premier grand opéra, The Consul fut créé en 1950 : il remporta le Prix Pulitzer de musique et le New York Drama Circle Critics' Award pour l'œuvre musicale de l’année. En 1951, Menotti écrivit son cher opéra de Noël Amahl and the Night Visitors pour le Hallmark Hall of Fame.

Après la vente de la résidence qu'il partageait avec son compagnon Samuel Barber, Menotti eut une longue relation avec Thomas Schippers qui mourut en 1977. En 1984, Menotti reçut le Kennedy Center Honor pour l'ensemble de sa carrière et, en 1991, fut choisi comme Musicien de l’année par Musical America.

Son influence s’étendit aussi au-delà du royaume de la musique classique, au point que la chanteuse américaine Laura Branigan lui demanda de devenir son conseiller vocal pour plusieurs de ses albums des années 1980 et 1990.