Menotti wurde in Cadegliano bei Ponte Tresa am Luganersee als Sohn eines wohlhabenden Importkaufmanns geboren und entwickelte bereits früh eine Begeisterung für Opern. Eines seiner ersten Werke schrieb er als Elfjähriger für eine Puppenbühne. Mit 13 Jahren wurde er am Konservatorium in Mailand aufgenommen. 1928 setzte er sein Studium in den USA am Curtis Institute of Music in Philadelphia fort, wo er bei Rosario Scalero Komposition studierte. Danach unterrichtete er selbst dort von 1933 bis 1955, darunter sieben Jahre als Leiter des Composition & Theory Department. Dort gehörte unter anderem Lee Hoiby zu seinen Schülern.

Seine erste vollendete Oper Amelia al Ballo, uraufgeführt im Jahre 1937, machte ihn so bekannt, dass sie sogar an der Met in New York gespielt wurde. Daraufhin bekam Menotti von der Fernsehgesellschaft NBC den Auftrag für eine Radiooper, die im Jahre 1939 zum ersten Mal gespielt wurde (The Old Maid and the Thief). Anschließend komponierte er die Oper The Island God, die 1942 in New York aufgeführt wurde.

Seit seinem Werk The Medium (1946) ist er einer der am meisten gespielten Komponisten des späteren 20. Jahrhunderts. Weitere Werke aus dieser Zeit sind etwa The Telephone (UA: New York, 1947) und The Consul (UA: Philadelphia, 1950), das heute als das bedeutendste seiner Werke gesehen wird. Für den NBC komponierte er 1951 Amahl and the Night Visitors, das in den Vereinigten Staaten lange Zeit jedes Jahr zu Weihnachten ausgestrahlt wurde. Eine Bühnenfassung des Werkes feierte im folgenden Jahr in Bloomington Premiere.

Menotti war zudem als Opernregisseur tätig. So inszenierte er 1973 an der Pariser Oper La Bohème von Giacomo Puccini oder 1981 an der Wiener Staatsoper La Cenerentola von Gioachino Rossini.

Sein langjähriger Lebensgefährte war der Komponist Samuel Barber. Menotti starb in Monte Carlo am 1. Februar 2007 im Alter von 95 Jahren.