Destacado compositor y libretista de ópera. Comenzó escribiendo canciones cuando tenía 7 años, y a los 11 escribió el libreto y la música de su primera ópera, The Death of Pierrot. Inició su formación en el Conservatorio Verdi de Milán en 1923. Tras la muerte de su padre, Menotti y su madre emigraron a los Estados Unidos y él se matriculó en el Instituto Curtis de Música de Filadelfia. Algunos compañeros destacados en Curtis fueron Leonard Bernstein y Samuel Barber,. Este último se convirtió en el compañero de vida de Barber así como en colaborador artístico, realizando Menotti el libreto de la ópera más famosa de Barber: Vanessa. En Curtis fue donde escribió su primera ópera madura, Amelia al Ballo. Ésta, The Island of God y The Last Savage fueron las únicas óperas que escribió en italiano, siendo el resto en inglés. Él mismo escribió los libretos de todas sus óperas. Sus más exitosos trabajos fueron compuestos en los años 1940 y 1950. Menotti también enseñó en el Instituto Curtis, siendo uno de sus mejores estudiantes y protegidos el compositor estadounidense Stanley Hollingsworth.

Escribió el libreto de dos óperas de Samuel Barber, Vanessa y A Hand of Bridge, además de revisar la letra de Anthony and Cleopatra. Amelia al Ballo tuvo tanto éxito que la NBC solicitó una ópera para la radio. The Old Maid and the Thief fue el primer trabajo escrito con ese fin. Después de esto, compuso en 1944 un ballet, Sebastian, y en 1945 un concierto de piano, antes de volver a la ópera con The Medium y The Telephone.

Su primera ópera en gran formato, The Consul, fue estrenada en 1950. Ganó el Premio Pulitzer de Música y el Premio del Círculo de Críticos de Drama de Nueva York al Musical del Año (este último en 1954). En 1951, Menotti compuso la ópera navideña Amahl and the Night Visitors para el Hallmark Hall of Fame. 

En 1984 fue galardonado con el Kennedy Center Honor por su aportación a las artes, y en 1991 fue elegido el Músico del Año en Musical America. Además de componer óperas a partir de sus propios textos, Menotti dirigía la mayoría de sus producciones.