Ses parents sont pauvres (le père est maçon et la mère fait des ménages), mais ils veulent lui donner la meilleure instruction possible. Lorsqu'ils s'installent à Naples ils l'envoient dans une école religieuse dépendant du monastère San Severo dei Patri Conventuali. Il y a là un organiste, le père Polcano, qui, frappé par les dons musicaux et l'intelligence du jeune garçon, prend à cœur de lui apprendre les bases de la musique ainsi que la littérature italienne, ancienne et moderne. Grâce à lui, Cimarosa est admis comme élève au conservatoire de Santa Maria di Loreto, où il reste onze années, étudiant particulièrement l'œuvre des grands compositeurs italiens. Il apprend le chant, le violon et les instruments à clavier. Grâce au castrat Giuseppe Aprile qui s'est pris d'amitié pour lui, il étudie les œuvres de Pergolese, Piccini et Sacchini.

À 23 ans, Cimarosa débute sa carrière de compositeur. On l'invite à Rome pour qu'il y produise un opéra pour la saison théâtrale de cette année-là. Pendant les treize années suivantes, aucun fait marquant n'est à noter dans la vie et la carrière de Cimarosa, sinon qu'il écrit de nombreux opéras pour les différentes scènes italiennes, résidant à Rome, Naples ou là où l'appelle son travail. De 1784 à 1787, Cimarosa vit à Florence et se consacre entièrement à composer pour l'opéra de cette ville.

Les œuvres de cette période sont nombreuses, principalement des opéras, comiques ou seria, des cantates, et d'autres compositions sacrées.

Vers 1788, Cimarosa se rend à Saint-Pétersbourg à l'invitation de Catherine II. Il y restera quatre ans, obtenant la nationalité autrichienne et russe et composant énormément. On estime à 70 le nombre d'opéras qu'il aurait composés dont les noms de certains sont perdus. En 1792, Cimarosa quitte Saint-Pétersbourg pour Vienne à la demande de Leopold II. C'est devant l'empereur et toute la Cour qu'il produit son chef d'œuvre, Il Matrimonio Segreto, sur un livret de Giovanni Bertati, pétillant d'humour et de finesse, qui prend rang parmi les compositions les plus achevées de la musique vocale profane. En 1793, Cimarosa retourne à Naples, où Il Matrimonio Segreto et ses autres opéras sont acclamés par une foule de connaisseurs enthousiastes.

Républicain convaincu, partisan de l'unité italienne, Cimarosa salue la proclamation de l'éphémère République parthénopéenne par les troupes françaises (1799) et compose un hymne patriotique pour une cérémonie durant laquelle on brûle symboliquement le drapeau des Bourbons. Lors de la restauration de la monarchie, le cardinal Ruffo le fait emprisonner durant quatre mois. Grâce à l'intercession d'admirateurs influents, sa sentence est commuée en bannissement, et il quitte Naples avec l'intention de retourner à Saint-Pétersbourg. Mais sa santé est déclinante et il meurt à Venise d'une inflammation des intestins le 11 janvier 1801.