Seine Eltern waren arm, aber darauf bedacht, ihrem Sohn eine gute Ausbildung zukommen zu lassen. Nach dem Umzug nach Neapel gaben sie ihn auf eine freie Schule, die mit einem der Klöster der Stadt verbunden war. Der Organist des Klosters, Padre Polcano, der die Intelligenz des Jungen bemerkt hatte, unterrichtete ihn in den Grundelementen der Musik und der alten und modernen Literatur des Landes. Seinem Einfluss verdankte Cimarosa den freien Zugang zum Konservatorium von Santa Maria di Loreto, wo er elf Jahre blieb und hauptsächlich die großen Meister der alten italienischen Schule studierte. Niccolò Piccinni, Antonio Sacchini und andere Musiker von Rang waren unter seinen Lehrern.

Im Alter von dreiundzwanzig Jahren begann Cimarosa seine Karriere als Komponist. 1774 wurde er nach Rom eingeladen, um eine Oper für die kommende Saison zu schreiben.

Die nächsten fünfzehn Jahre enthält Cimarosas Leben keine bemerkenswerten Ereignisse. Er arbeitete 1781-82 als maestro di cappella am Ospedaletto in Venedig, schrieb weiter eine Reihe von Opern für verschiedene italienische Theater, lebte zeitweise in Rom, zeitweise in Neapel, und war auf Aufführungsreisen. Von 1784 bis 1787 lebte er in Florenz und schrieb ausschließlich für das Theater der Stadt. In dieser Zeit ist seine Produktivität enorm, sie besteht aus komischen und ernsten Opern, Kantaten und kirchenmusikalischen Werken.

1787 ging Cimarosa auf Einladung der Zarin Katharina II. nach Sankt Petersburg. An ihrem Hof blieb er vier Jahre und schrieb auch hier eine enorme Anzahl von Kompositionen, viele in der Art von pièces d'occasion, von denen zumeist nicht einmal die Namen erhalten geblieben sind. 1791 verließ er Russland und ging auf Einladung von Kaiser Leopold II. als Nachfolger Antonio Salieris als Hofkomponist nach Wien. Hier komponierte er sein Meisterwerk Il matrimonio segreto (Die heimliche Ehe), das unter den besten Leistungen leichter Opernmusik rangiert. 1793 kehrte Cimarosa nach Neapel zurück, wo Il matrimonio segreto und andere Werke mit großem Beifall aufgenommen wurden.

Während der Besetzung Neapels durch die Truppen der Französischen Republik nahm Cimarosa Kompositionsaufträge der neuen Machthaber an, weswegen er bei der Rückkehr der Bourbonen inhaftiert und zum Tode verurteilt wurde. Durch Intervention einflussreicher Bewunderer wurde seine Verurteilung in eine Verbannung gemildert, so dass er Neapel in Richtung Sankt Petersburg verlassen konnte. Aber seine Gesundheit war jetzt gebrochen, und nach langem Leiden starb er in Venedig im Januar 1801 an einer Dickdarmentzündung.