El Teatro alla Scala fue fundado, bajo el auspicio de la Emperatriz María Teresa de Austria, para reemplazar el Teatro Ducal Real, que fue destruido por un incendio el 26 de febrero de 1776 y había sido hasta entonces la casa de ópera de Milán. El costo de construir el nuevo edificio fue llevado por los dueños de los palcos en el ducado, a cambio de la posición de terrenos en los cuales se erigía la iglesia de Santa María alla Scala (de allí el nombre) y por la propiedad de los nuevos palcos. Diseñado por el gran arquitecto neoclásico Giuseppe Piermarini, La Scala abrió el 3 de agosto de 1778 con L’europa riconosciuta de Antonio Salieri, con libreto de Mattia Verazi.
Con la llegada de Rossini en 1812 (La pietra del paragone), el Teatro alla Scala se convirtió en el lugar designado para la ópera seria italiana; para su historia que ya tenía más de un siglo y para su tradición subsecuente hasta el presente. El catálogo de trabajos de Rossini presentados hasta 1825 incluían: Il turco in Italia, La Cenerentola, Il Barbiere di Siviglia, La Donna del Lago, Otello, Tancredi, Semiramide y Mosé. Durante ese período las coreográfias de Salvatore Viganò y Carlo Blasis también ampliaron la supremacía artística del teatro para incluir el ballet.
Una expeciónal nueva temporada de operas serias estrenaron entre 1822 y 1825, con
Chiara e Serafina de Gaetano Donizetti e
Il Pirata de Vicenzo Bellini. Las óperas tardías de Donizetti representadas en La Scala fueron (hasta 1850)
Anna Bolena,
Lucrezia Borgia,
Torquato Tasso,
La Fille du Régiment,
La Favorita,
Linda di Chamounix,
Don Pasquale y
Poliuto. Estas se sumaron a las de Bellini (hasta 1836)
I Capuletti e i Montecchi,
Norma, La Sonnambula,
Beatrice di Tenda e
I Puritani.
En 1839 Oberto Conte di San Bonifacio inauguró el ciclo de óperas de Giuseppe Verdi, elcompositor cuyo nombre está más ligado que ningún otro a la historia de La Scala. Luego de lúgrube fracaso de Un giorno di Regno, Nabucco fue representada en 1842. Fue el primer triunfo decisivo de la carrera de Verdi. Al mismo tiempo, el fuerte sentimiento patriótico generado por Nabucco asentó la “popularidad” de la ópera seria y identificó su imagen con la de la Scala.
Arturo Toscanini se convirtió en el Director Artístico e introdujo reformas radicales en el teatro, tanto en aspectos de organización como en su relación con el público. Toscanini, uno de los directores musicales más grande de todos los tiempos, tomó la herencia musical e Verdi y lanzó una tradición de interpretación que siguió ininterrumpidamente y se renovó durante el siglo veinte. Fue él quien revalorizó e interpretó de forma regular el trabajo de Richard Wagner (hasta entonces sólo tardía e inadecuadamente reconocido). También extendió firmemente el repertorio orquestal de la Scala, incluída música sinfónica.
En 1948 el maestro Guido Cantelli hizo su debut estableciéndose como uno de los directores musicales más importantes de la posguerra. Muchas de las producciones de ópera (el ciclo Wagneriano dirigido en 1950 por Wilhelm Furtwängler, el repertorio de Verdi por Victor de Sabata, etc), conciertos (Herbert von Karajan, Dimitri Mitropoulos, Bruno Walter, etc.), cantantes (María Callas, Renata Tebaldi, Giuseppe di Stefano, Mario del Monaco, etc), funciones de ballet (Margot Fonteyn, Serge Lifar, Maya Plissetskaya, Rudolf Nureyev), y puestas en escena (Luchino Visconti, Giorgio Strehler) pertenecen no sólo a la historia de La Scala, sino a la historia del teatro musical universal desde la guerra.
En 1965 Claudio Abbado hizo su debut en la Scala y en 1972 fue nombrado director de la orquesta de La Scalla. Hasta 1986 dirigió entre otros trabajos Il Barbiere di Siviglia, La Cenerentola, L’Italiana in Algeri de Rossini, Simon Boccanegra, Macbeth y Don Carlo de Verdi, la más reciente Al gran sole carico d’amore de Luigi Nono y Pelléas et Mélisande de Claude Debussy. En 1975 la bailarina de ballet Oriella Dorella debutó en La Scala. Entre otros compositores contemporáneos, hasta 1986 el Teatro continuó presentando trabajos de Luciano Berio (La vera storia), Franco Donatoni (Atem) y Karlheinz Stockhausen (Stamstag aus Licht).
En 1981 Riccardo Muti debutó en La Scala como director musical (Mozart, Le Nozze di Figaro). Giulio Bertola fue nombrado director del coro. En 1982 la Orquesta Filarmónica della Scala fue establecida. En 1985 Alessandra Ferri realizó su debut en la Scala. En 1986 Riccardo Muti fue nombrado director musical del teatro.
Entre 1989 y 1998 volvió a presentar las obras más amadas del repertorio (Rigoletto, La Traviata, Macbeth, La Forza del destino) y numerosos otros títulos de Verdi, incluyendo Faltaff y Don Carlo.
En 1991 Roberto GAbbiani tomó la dirección del coor. En 1997 La Scala fue convertida en una Fundación bajo propiedad privada, abriendo desde entonces una fase decisiva de modernización.
El 7 de diciembre de 2001 una nueva producción de Otello, dirigida por Muti, concluyó el Año Verdi y, por un tiempo, las funciones en el edificio original de Piermarini en Piazza Scala. Una profunda restauración y trabajos de modernización en el teatro comenzaron en enero de 2002.
El 19 de enero de 2002 el Nuevo Teatro degli Arcimboldi, construido en la área industrial de Pirelli-Bicocca, abrió con La Traviata, dirigida por Muti, mientras que el 23 de mayo el Teatro Museum abrió en Palazzo Busca. El Ayuntamiento de la Ciuda de Milán aprobó el proyecto de los arquitectos Mario Botta y Elisabetta FAbbri para la restauración del Teatro alla Scala. El 7 de diciembre de 2004 reabrió el teatro alla Scala con Europa Riconosciuta de Antonio Salieri dirigida por Riccardo Muti. El Museo del Teatro alla Scala, rediseñado por Pier Luigi Pizzi, también regresó al edificio original de Piermarini. En la primavera de 2005, Riccardo Muti dejó el teatro luego de haber sido su director musical por 19 años.
La temporada 2005-2006, dedicada a 250mo. Aniversario del nacimiento de Mozart, fue inaugurada por Idomeneo, dirigida por Daniel Harding. La temporada 2006/07 vio el regreso de la ópera de Verdi, Aída, el 7 de diciembre dirigida por Riccardo Chailly, y el lanzamiento de las Celebraciones por el 50mo. Aniversario de la muerte de Arturo Toscanini. El 7 de diciembre de 2007, la temporada 2007/08 abrió con Tristan und Isolde dirigida por Daniel Baremboim. La ópera marcó el comienzo de una colaboración estrecha entre el Teatro alla Scala y el director Israelí-Argentino.