Le père de Francis Poulenc, Émile Poulenc (1855-1917), est l’un des fondateurs des établissements Poulenc frères qui deviendront plus tard le groupe Rhône-Poulenc. Sa mère, Jenny Royer (1864-1915), fille d’artisans parisiens, lui apprend le piano dès l'âge de cinq ans. À partir de 1915, il se perfectionne auprès de Ricardo Viñes, qui lui fait rencontrer notamment Erik Satie, Claude Debussy et Maurice Ravel.

Grâce à son amie d’enfance Raymonde Linossier (1897–1930), il fréquente en compagnie de son ami Georges Auric la Maison des amis des livres, tenue par Adrienne Monnier. Il y fait la connaissance des poètes d’avant-garde, tels que Jean Cocteau, Guillaume Apollinaire, Max Jacob, Paul Éluard, dont il mettra de nombreux textes en musique.

Il compose Le Bestiaire ou Cortège d'Orphée (1918), un cycle de mélodies reprenant des poèmes de l'œuvre éponyme de Guillaume Apollinaire, et en confie la première exécution à Suzanne Peignot (1919). C'est à cette époque que se crée, sous l'impulsion de Jean Cocteau et d'Erik Satie, un collectif de jeunes compositeurs que le critique Henri Collet surnomme en 1920 le «groupe des Six», en référence au «groupe des Cinq» russes. Constitué, outre Francis Poulenc, de Georges Auric, Louis Durey, Arthur Honegger, Darius Milhaud et Germaine Tailleferre, il se veut une réaction contre le romantisme et le wagnérisme, mais aussi, dans une certaine mesure, contre le courant impressionniste. Le groupe des Six ne créera pourtant que deux œuvres collectives : un recueil pour le piano, Album des Six, et un ballet, Les Mariés de la tour Eiffel (sur un texte de Cocteau).

De 1921 à 1925, Poulenc étudie la composition avec Charles Koechlin, un élève de Gabriel Fauré. Il reste néanmoins une sorte d’autodidacte. La première de son ballet Les Biches, donné par les Ballets russes de Serge de Diaghilev, dans des décors et des costumes de Marie Laurencin, a lieu en janvier 1924.

En 1926, il rencontre le baryton Pierre Bernac, à qui il demande d'interpréter les Chansons gaillardes composées la même année. Pierre Bernac deviendra son interprète-fétiche et pour lequel il composera 90 de ses 145 mélodies. Il l’accompagne au piano à partir de 1935 (et jusqu'en 1959) dans des récitals de musique française à travers le monde entier.

En 1927, il achète le « Grand Coteau », une maison près de Noizay, en Touraine, où il se réfugie dès lors pour composer. En 1928, il écrit pour la célèbre claveciniste Wanda Landowska le Concert champêtre pour clavecin et orchestre. L’œuvre est dédiée à son amant, le peintre Richard Chanlaire. Il crée son Concerto pour deux pianos en 1932 avec Jacques Février, fidèle interprète de ses œuvres.

La mort de plusieurs amis et celle du compositeur et critique Pierre-Octave Ferroud, puis un pèlerinage à Rocamadour en 1935, le ramènent vers la foi catholique dont il s’était détourné depuis la mort de son père, en 1917. Même s'il continue à composer des mélodies légères, comme les Quatre chansons pour enfants (1934) sur des textes de Jean Nohain, certaines de ses œuvres se font plus sombres et austères. En 1936, il compose les Litanies à la Vierge noire de Rocamadour, pour chœur de femmes et orgue (qu’il orchestre ultérieurement), suivies de la Messe en sol majeur pour chœur mixte a cappella (1937) et des Quatre motets pour un temps de pénitence (1938-39).

Pendant la Seconde Guerre mondiale, Poulenc écrit texte et musique des Animaux modèles, ballet plein d’humour créé à l'Opéra de Paris en 1942 sur une chorégraphie de Serge Lifar. La même année, il compose la musique du film La Duchesse de Langeais de Jacques de Baroncelli.

Sa cantate Figure humaine (1943) sur des textes de Paul Éluard doit attendre 1945 pour être créée (à Londres), sans doute en raison du poème qui la conclut : Liberté. Poulenc la dédie à son compagnon d’alors, Raymond Destouches. Toujours en 1945, il crée un conte musical, Histoire de Babar, le petit éléphant d'après le personnage créé par Jean de Brunhoff. Grâce à Max de Rieux, il se lie d'amitié avec la jeune soprano Denise Duval, à laquelle il confie le rôle principal de son opéra-bouffe, Les Mamelles de Tirésias d’après la comédie-éponyme de Guillaume Apollinaire, lors de la création à l'Opéra-Comique en 1947. Poulenc continue à alterner mélodies, chœurs profanes (Huit chansons françaises, 1945) ou religieux (Stabat Mater, 1950), pièces orchestrales (Sinfonietta, 1947), de chambre ou pour le piano.

Dialogues des carmélites est créé à Milan le 26 janvier 1957 avec Leyla Gencer (Mme Lidoine) et Virginia Zeani (Blanche), puis en version française à l'Opéra de Paris le 21 juin suivant avec Régine Crespin et Denise Duval. La première aux États-Unis a lieu en septembre de la même année au San Francisco Opera avec Leontyne Price qui fait sa première apparition sur une grande scène d’opéra dans le rôle de Mme Lidoine.

Il est suivi en 1958 par La Voix humaine, tragédie lyrique d’après Cocteau, dédiée à son dernier amour, Louis Gautier, un travailleur manuel rencontré en 1957. En 1960-61, il est aux États-Unis pour les créations des Mamelles de Tirésias et de La Voix humaine. Son Gloria pour soprano solo, chœur mixte et orchestre est créé simultanément à Boston par Charles Munch et à Paris par Georges Prêtre (janvier-février 1961). 

Il meurt le 30 janvier 1963 d'une crise cardiaque à son domicile du 5, rue de Médicis, face au jardin du Luxembourg. Il est enterré à Paris, au cimetière du Père-Lachaise (division 5).