Poulenc wurde in Paris geboren. Seine Mutter brachte ihm das Klavierspielen bei, Musik war fester Bestandteil des Familienlebens. Mit 15 Jahren wurde er Klavierschüler von Ricardo Viñes. 1918, noch während er den Militärdienst absolvierte, komponierte er drei Miniaturen. Ab 1921 erhielt er eine musikalische Ausbildung durch Charles Koechlin.

Von Igor Stravinsky und Maurice Chevalier ebenso beeinflusst wie vom französischen Vaudeville, stieß Poulenc nach dem Ersten Weltkrieg zu einer Gruppe junger Komponisten um Erik Satie und den Schriftsteller Jean Cocteau, genannt Les Six, deren Mitglieder den Impressionismus zugunsten einer größeren Einfachheit und Klarheit ablehnten.

Einiges vom Stil der Six fand Eingang in Poulencs eigene musikalische Arbeit. Er übernahm Techniken der Dadaisten und ließ sich von populären Melodien beeinflussen. Eine charmante Vulgarität erschien ihm wichtiger als das vorgeblich tiefe Gefühl der Romantik. Er war ein herausragender Pianist, und die Klaviermusik dominiert Poulencs frühe Werke. Seine Freundschaft mit einigen Dichtern des Montparnasse, darunter Guillaume Apollinaire und Paul Éluard, führte zur Komposition zahlreicher Lieder zu deren Texten. Auch für den Bariton Pierre Bernac, den er 1926 kennenlernte und 25 Jahre lang (1934–1959) als Pianist begleitete, schrieb er viele Lieder.

1936 wandte er sich nach dem Unfalltod seines Freundes, des Komponisten und Kritikers Pierre Octave Ferroud, und dem Besuch der schwarzen Madonna von Rocamadour dem katholischen Glauben zu. In seinen Kompositionen schlug sich das in einer Reihe geistlicher Werke nieder, die oft als seine wichtigsten Arbeiten gesehen werden, auch wenn er selbst seinen Schwerpunkt in der Komposition von Opern sah.

Im Sommer 1943 komponierte Poulenc die Kantate für Doppelchor a cappella Figure humaine („Menschliches Antlitz“). Auch darin vertonte er Gedichte seines Lieblingsdichters Paul Éluard. Während der Zeit der deutschen Besetzung Frankreichs erhielt Poulenc immer wieder anonym Texte aus dem französischen Widerstand, darunter auch solche, die er als Gedichte von Éluard identifizierte. In diesen Gedichten wurde mehr oder weniger versteckt zum Widerstand aufgerufen. In dem berühmten Gedicht Ode à la liberté, das den Schluss der Komposition bildet, geschieht dies sehr offen. Poulenc musste diese Texte heimlich vertonen. Er ließ sie durch den Verleger Paul Rouart heimlich drucken, damit sie am Tage der ersehnten Befreiung sogleich aufgeführt werden konnten. Poulenc verstand sein Werk als einen Akt des Glaubens und der Zuversicht. Dies war für ihn auch der Grund für die Beschränkung auf die menschliche Stimme, den Verzicht auf Instrumente. Die Komposition wurde noch vor Ende des Krieges nach England geschmuggelt, wo sie im Januar 1945 in einer englischen Übersetzung uraufgeführt wurde. Die französische Uraufführung fand erst im Jahr 1947 statt.

Für seine erste Oper, 1947 an der Komischen Oper von Paris uraufgeführt, verwendete Poulenc wiederum Texte von Apollinaire als Inspiration und arbeitete auf der Grundlage von dessen Les mamelles de Tirésias.

Die Oper Dialogues des Carmélites von 1957, im Auftrag von Ricordi für die Mailänder Scala komponiert, ist Poulencs wohl bekannteste. Die Handlung basiert auf dem Schicksal der 16 Karmelitinnen von Compiègne, die während der Französischen Revolution durch die Guillotine hingerichtet wurden, und auf dem Roman Die Letzte am Schafott von Gertrud von le Fort. Poulencs letzte Oper war eine Tragödie in einem Akt, genannt La voix humaine (Die menschliche Stimme) und wurde am 6. Februar 1959 an der Komischen Oper in Paris uraufgeführt.

Außer diesen Opern schrieb Poulenc je ein Konzert für Orgel, Cembalo, Klavier und zwei Klaviere, weiterhin Messen sowie zahlreiche kammermusikalische Werke. Dabei bediente er sich immer wieder bei den Vorbildern Mozart und Saint-Saëns. Seit 1995 werden seine Werke mit dem Francis Poulenc Werkverzeichnis (FP) gesammelt.

Die Beziehung zwischen Poulenc und Bernac ging weit über das gemeinsame Konzertieren hinaus. Manche Autoren betrachten heute Poulenc als einen der ersten Komponisten, der öffentlich zu seinen homosexuellen Neigungen stand. So ist bekannt, dass er eine erste feste Beziehung mit dem Maler Richard Chanlaire hatte. Ihm widmete er 1928 sein Concerto champêtre. Zwar hatte Poulenc auch mehrere Beziehungen mit Frauen, die Vaterschaft für seine Tochter Marie-Ange gab er jedoch nie öffentlich zu. Auch sein Geständnis, seine sehr gute Freundin Raymonde Linossier nicht begehrenswert gefunden zu haben, obwohl er beabsichtigte sie zu heiraten (ihr Tod 1930 verhinderte dies), stellt sein wahres Interesse an Frauen mehr in Frage.

Francis Poulenc starb am 30. Januar 1963 in Paris an Herzversagen. Sein Grab befindet sich auf dem Friedhof Père Lachaise in Paris.