El Teatro de San Carlos fue diseñado por Antonio Niccolini entre 1810 y 1816.
Carlos III de España, rey de Nápoles y Sicilia, quiso un nuevo teatro en Nápoles para sustituir el de San Bartolomeo. El teatro se construyó en solo 9 meses: el 4 de marzo de 1737 el arquitecto Giovanni Antonio Mediano firmó el contrato y el 4 de noviembre el teatro estuvo listo. El teatro cuando fue construido constaba de 28,60 metros de largo y 22,50 metros de ancho; 184 palcos dispuestos en 6 filas, con un palco real más grande para hospedar a 10 personas y un ancho escenario para cualquier movimiento escenográfico.
El presupuesto fue de 100.000 ducados de los cuales 32.000 habían sido donados por el Rey. Buena parte de la suma se recaudó por la venta de las primeras cuatro filas de palcos. Tener un palco cerca del palco real, era un signo de distinción entre la nobleza napolitana.
El San Carlos se inauguró el 4 de noviembre de 1737, con la obra Achille in Sciro (música de Domenico Sarro, libreto de Pietro Metastasio).
El Teatro de San Carlos fue expresión de la Escuela napolitana de música, famosa en toda Europa por su ópera bufa con autores como Cimarosa y Paisiello. El teatro también poseía una de las orquestas más grandes del mundo. En 1780 se componía de 59 instrumentos: 32 violines, 4 violas, 3 violoncelos, 5 contrabajos, 4 oboes, 2 clarinetes, 2 fagotes, 4 trompetas, 1 tambor y 2 cémbalos.
En 1816 el teatro se incendió y el rey Fernando I encargó la reconstrucción del teatro al arquitecto Antonio Niccolini que llevó a cabo diversas variaciones, infundiéndole su sello personal y neoclásico. También amplió el escenario que hoy mide 33,10 metros de largo y 34,40 de ancho.
En la primera mitad del siglo XIX, Domenico Barbaja, el empresario que administraba el teatro, contrató a Gioachino Rossini, compositor y director artístico de los Teatros Reales de música.
Rossini se quedó en Nápoles entre 1815 y 1822; y escribió Elisabetta, regina d'Inghilterra, Otello, Armida, Mosè in Egitto, Ricciardo e Zoraide, Ermione, La donna del lago, Maometto secondo y Zelmira.
Habiéndose marchado Rossini, Barbaja contrató a Gaetano Donizetti, que vivió en la ciudad entre 1822 y 1838, período en el que compuso dieciséis obras. Algunas de ellas son Roberto Devereux, y la famosísima Lucía de Lammermoor. Pocos años después de la partida de Donizetti, Barbaja quiso contratar a Vincenzo Bellini, pero éste prefirió irse a la Scala de Milán.
En 1841 Giuseppe Verdi ingresó con el estreno de la obra Oberto, Conte di San Bonifacio. Verdi se consolidó como el verdadero dominador del Teatro en la segunda mitad del siglo XIX a partir de sus obras Alzira y Luisa Miller.
Entre los directores designados por el Teatro San Carlo está el famoso y excéntrico arpista y compositor francés Nicolas Bochsa (1789–1856); Anna Bishop, la prima donna, lo acompañó. Él condujo varias óperas (1844–1845) en el San Carlo.
En los últimos años el teatro volvió a tener una intensa actividad basada en la recuperación de óperas bufas del siglo XVI de la escuela napolitana. Por eso se presentan grandes obras como La serva padrona e Il Flaminio, de Pergolesi, La schiava liberata de Jommelli; L'idolo cinese, Il divertimento dei Numi, L'osteria di Marechiaro y Pulcinella vendicato, de Paisiello.
En 2002 y 2003 el teatro recibió el premio de mejor espectáculo del año por las óperas Königskinder de Engelbert Humperdinck y Elektra de Richard Strauss.
