Als Sohn eines Kaufmanns und einer Pianistin erhielt de Falla den ersten Musikunterricht von seiner Mutter María Jesús Matheu. Weitere Studien bei Alejandro Odero und Enrique Broca folgten, doch schwankte er zunächst noch zwischen einer literarischen und einer musikalischen Laufbahn. 1896 nahm er schließlich ein Musikstudium am Madrider Konservatorium als Klavierschüler von José Tragó auf, gewann in den Folgejahren mehrere Preise und schrieb seine ersten Kompositionen, darunter Lieder, Klavier- und Kammermusik.

Zur finanziellen Unterstützung seiner Familie komponierte de Falla zwischen 1901 und 1903 fünf Zarzuelas, zwei davon in Zusammenarbeit mit Amadeo Vives, die jedoch nicht sehr erfolgreich waren. Ab 1902 studierte er bei Felipe Pedrell, dem Begründer der spanischen Nationalmusik. Seinen Durchbruch als Komponist erlebte de Falla mit der in den Jahren 1904 und 1905 geschriebenen, von heimatlicher Volksmusik geprägten Oper La vida breve (Das kurze Leben), die den ersten Preis eines Opernwettbewerbs der Real Academia de Bellas Artes de San Fernando gewann. 1907 ging er nach Paris. Der Kontakt mit den hier lebenden Komponisten des Impressionismus wie Claude Debussy, Maurice Ravel, Paul Dukas und dem Spanier Isaac Albéniz beeinflusste de Fallas Stil. In Paris entstanden die Trois mélodies (1909) nach Gedichten von Théophile Gautier und 1912 die Siete canciones populares españolas.

Bei Ausbruch des Ersten Weltkrieges kehrte de Falla nach Madrid zurück, wo 1915 seine „Gitanería“ El amor brujo (Der Liebeszauber) uraufgeführt wurde, die er später zu einem Ballett mit Gesang umarbeitete (Uraufführung 1921 in London). 1916 folgte Noches en los jardines de España (Nächte in spanischen Gärten), eine dreisätzige Suite für Klavier und Orchester. Die Pantomime El corregidor y la molinera (Der Friedensrichter und die Müllerin, 1917) nach der Novelle von Pedro Antonio de Alarcón – die schon Hugo Wolf als Vorlage für seine Oper Der Corregidor gedient hatte – bearbeitete er zu dem Ballett El sombrero de tres picos (Der Dreispitz), das seine Uraufführung 1919 in London in der Ausstattung von Pablo Picasso erlebte. 1921 ließ sich de Falla in Granada nieder. 

Immer weiter entfernte sich de Falla nun vom opulenten Impressionismus hin zu einem spröderen, klassizistischen Musikstil. Sein nächstes Bühnenwerk, El Retablo de Maese Pedro (Meister Pedros Puppenspiel, 1923) nach Cervantes’ Don Quijote, ist eine Puppenoper. Dabei entdeckte er für sich das Cembalo, dem er das Konzert für Cembalo und fünf Soloinstrumente (1926) widmete. Danach begann er sein szenisches Oratorium Atlántida. Doch seine sich zunehmend verschlechternde Gesundheit zwang ihn zu langen Schaffenspausen, teilweise traten Lähmungen auf. Zusätzlich bedrückte ihn der 1936 beginnende Spanische Bürgerkrieg. 1939 emigrierte de Falla nach Argentinien, zutiefst erschüttert über den Zweiten Weltkrieg. Dort starb er 1946, ohne Atlántida vollenden zu können. Sein bedeutendster Schüler Ernesto Halffter ergänzte das Werk. Seine letzte Ruhe fand de Falla nach der Überführung nach Spanien in der Kathedrale seiner Geburtsstadt Cádiz.