Fue construido en 1847, en el solar que ocupaba el Hospital del Espíritu Santo -que estuvo dedicado al tratamiento de la sífilis-, de echo de este mismo se extrajeron gran cantidad de caoba y columnas que después fueron utilizadas para la construcción del teatro. Los arquitectos fueron Steinacher y Rohault, los ingenieros que habían construido el "Puente de Hierro". La decoración del teatro corrió a cargo de Antonio Cabral Bejarano, mientras que Antonio Paradas se encargó de la carpintería. En la primavera de 1847 terminaron las obras del teatro. Pero pronto corrieron fuertes rumores acerca de la hipotética defectuosa construcción del edificio. Ante aquellas circunstancias, el regidor José Mª de Ibarra afrontó las pruebas de resistencia del teatro, ordenando la colocación de numerosos cañones trasladados desde la Maestranza: se rellenó el patio, el escenario y las plantas del local, sumándose un peso superior mil veces al lleno del recinto. Durante tres días duró aquella prueba, dejando satisfechos a todos.
Contaba con un aforo de 3000 localidades, y ademas tenía un local destinado a café-teatro y una zona dedicada a los huéspedes que podía albergar una compañía teatral completa. La sala tenía, además del patio de butacas, de un piso con plateas, y dos de palcos. El teatro estaba decorado de blanco con adornos de oro. Los asientos eran de caoba, tapizados con terciopelo carmesí, como el cortinaje.
Tanto el Teatro San Fernando como el café de Lombardos (conocido de esa forma por dar esquina a la antigua calle de ese nombre, actual Muñoz Olivé), se estrenaron el 21 de diciembre de 1847, representándose la ópera de Verdi I Lombardi.
Muy pronto, el San Fernando se convirtió en la principal sala sevillana dedicada al menester teatral, superando al Teatro Principal del Marqués de Guadalcázar, por lo que no era de extrañar que el edificio de la calle Colcheros (antiguo nombre de Tetuán) se erigiera como el segundo teatro más importante de España en paralelo al Real de Madrid.
En parte de los años 20 el teatro cerró de manera temporal permaneciendo abandonado debido principalmente al deterioro de su decoración, aunque a partir de 1934 fue reparado, incluyendo nueva iluminación eléctrica entre otros retoques, así como también nuevas salidas a Tetuán y Muñoz Olivé. Concretamente, el 11 de abril de 1934, el teatro vivió su reapertura. Los hermanos Álvarez Quintero compusieron para este momento el poema "salutación a Sevilla", representándose seguidamente su también quinteriana comedia "lo que hablan las mujeres"
Durante la Guerra Civil se formó en el San Fernando la compañía de Juan Calvo, debutando el 10 de diciembre de 1936 con una obra de Muñoz Seca. En febrero de 1937 a dicha agrupación se sumó la artista Concha Catalá. El 27 de marzo de aquel año debutó la compañía de Carmen Díaz, la cual contaba con figuras como Rafael Bardem o Luis Prendes. En 1938 se alcanzó la mayor densidad de obras en la última etapa del teatro (1935 hasta su cierre, en 1969), actuando compañías como la de la Agrupación Teatral Imperio, la de Francisco Arias y Eladio Cuevas, con su zarzuela "los brillantes", representada cincuenta veces, así como la "Compañía Nacional de Zarzuela", entre otras.
Pero como todo lo que sube baja, con los años la afluencia de público fue disminuyendo considerablemente. En 1973, tras una dejadez total, las piquetas municipales acabaron con el abandonado teatro. No se movió un dedo en conservar aquel espléndido y monumental coliseo neobarroco. Inclusive, hasta sus cuadros, al parecer pasaron a San Lorenzo del Escorial. Según la Delegación Municipal de Urbanismo, el derribo del Teatro San Fernando se enmarcó dentro de una operación inmobiliaria conocida como "Centro Comercial San Fernando".
