Reconocido internacionalmente como uno de los principales tenores líricos de su era, ha sido aclamado por sus exitosas presentaciones en teatros de prestigio mundial incluyendo el Metropolitan Opera, Covent Garden, Berliner Staatsoper, Bayerische Staatsoper, Deutsche Oper Berlin, Teatro dell'Opera di Roma, Teatro Real de Madrid, Palacio de Bellas Artes (Ciudad de México), Hamburgische Staatsoper, Ópera de París, Opéra Nouvel Lyon, Gran Teatro del Liceo y New York City Opera.​

A la edad de once años ingresó en el Centro de Capacitación Artística Espacios, en donde estudió música, actuación, danza contemporánea y ballet. Arturo Nieto lo introdujo en el mundo de la ópera y luego se convirtió en su maestro de canto. Dos años más tarde ingresó al Conservatorio Nacional de Música para continuar su preparación vocal con Enrique Jaso. Allí encarnó el personaje de Dorvil en La Scala di Seta, a Florville, en Il Signor Bruschino y a Alessandro en Il Re Pastore. Después de ganar dos concursos nacionales en la Ciudad de México y Guanajuato, Villazón comenzó a estudiar con el reputado barítono Gabriel Mijares, con quien continuó sus estudios antes de iniciar su carrera internacional. Tomó clases de canto con la legendaria soprano Joan Sutherland en los Estados Unidos y ganó el segundo premio en el concurso Operalia del maestro Plácido Domingo en 1999, así como los premios de Zarzuela y del Público en ese mismo evento. Debutó en Europa con el rol de Des Grieux en la Manon de Massenet en el teatro Carlo Felice de Génova, para luego aparecer como Rodolfo en La Bohème de la Opéra de Lyon en diciembre de 1999. Cantó su primera Traviata en el Teatro Verdi de Trieste, y la repitió inmediatamente después en la Opéra Bastille de París en mayo de 2000 y en 2005 en el Festival de Salzburgo, junto a Anna Netrebko y thomas Hampson, en la icónica producción de Willy Decker.

En 2008 recibió la máxima condecoración que el gobierno de Francia entrega a las artes, el grado de Caballero de las Artes y las Letras de Francia dentro de la Orden de las Artes y las Letras después de un recital en el teatro de los Campos Elíseos, París.

Durante la temporada 2010-2011, emprende un tour por Europa con conciertos de canciones mexicanas. Efectúa de manera elegante y recibe críticas por Werther de Jules Massenet en la Ópera Nacional de Lyon. También interpreta los roles de Mozart al final de esta temporada: Alessandro Il Re Pastore en Zúrich y Don Ottavio Don Giovanni (en concierto) en Baden-Baden, Alemania.

De 2011 a 2012 participó junto a Diana Damrau en representaciones de Los cuentos de Hoffman y Don Giovanni, ambas en Alemania.