Geboren in Frankfurt am Main, schloss er sein Studium in München ab, bevor er mit Inszenierungen in München, Mannheim und Hamburg rasch auf sich aufmerksam machen konnte. Sein internationaler Durchbruch gelang ihm 1999 mit der Uraufführung von Luciano Berios Cronaca del luogo bei den Salzburger Festspielen, wo er danach auch mit Iphigénie en Tauride, Zaide , Don Giovanni, Così fan Tutte und Le Nozze di Figaro Erfolge feierte. Claus Guth wurde zweimal mit dem Faust-Theaterpreis ausgezeichnet und ist regelmäßig an international führenden Opernhäusern und bei bedeutenden Festivals zu Gast. Eine enge Zusammenarbeit verbindet ihn mit dem Opernhaus Zürich (u.a. Fierrabras, Radamisto, Tristan und Isolde und Parsifal), der Oper Frankfurt (u.a. Pelléas et Mélisande und Daphne) und dem Theater an der Wien, wo er szenische Deutungen von Händels Messiah und Schuberts Lazarus präsentierte und im Herbst 2015 einen Zyklus der drei Monteverdi-Opern mit L’incoronazione di Poppea abschließen wird.

2003 inszenierte Claus Guth Der fliegende Holländer bei den Bayreuther Festspielen. Einen herausragenden Namen als Wagner-Regisseur machte er sich auch mit dem Ring des Nibelungen in Hamburg, Die Meistersinger von Nürnberg in Dresden und Tannhäuser an der Wiener Staatsoper. Darüber hinaus gilt er als Spezialist für das zeitgenössische Musiktheater und hat zahlreiche Uraufführungen inszeniert, darunter Peter Ruzickas Celan in Dresden sowie Helmuth Oehrings SehnSuchtMEER in Düsseldorf und AscheMOND oder The Fairy Queen 2014 an der Berliner Staatsoper. Zu seinen jüngsten Arbeiten zählen auch Lohengrin und Die Frau ohne Schatten an der Mailänder Scala (letztere Oper in Kooperation mit dem Royal Opera House, Covent Garden), The Turn of the Screw an der Berliner Staatsoper und Der Rosenkavalier in Frankfurt. Neben L’incoronazione di Poppea in Wien wird er in der Spielzeit 2015/16 Salome an der Deutschen Oper Berlin, Rigoletto und La Bohème an der Pariser Opéra und Martinůs Juliette an der Berliner Staatsoper inszenieren.