Considerado un niño prodigio, comenzó a tocar el piano a los seis años y a componer a los siete. Cursó estudios en el Curtis Institute of Music de Filadelfia. Algunos compañeros destacados en Curtis fueron Leonard Bernstein y Gian Carlo Menotti, siendo Menotti quien realizó el libreto de sy ópera más famosa: Vanessa. 

En 1935 ingresó en la Academia Estadounidense de las Artes y las Letras. Al año siguiente escribió su Cuarteto para cuerdas en si menor, cuyo segundo movimiento —a sugerencia de Arturo Toscanini— arregló para orquesta de cuerdas dándole el título de Adagio para cuerdas. 

Sus canciones, acompañadas por piano u orquesta, se encuentran entre las más populares del repertorio clásico del siglo XX. Entre ellas se incluyen una serie sobre textos de Matthew Arnold (Dover Beach), originalmente escrita para cuarteto de cuerdas y barítono; las Hermit Songs, inspiradas en textos anónimos irlandeses de los siglos VIII al XIII; y Knoxville: Summer of 1915, escritas para la soprano Eleanor Steber y basadas en la introducción a A Death in the Family, un texto autobiográfico de James Agee premiado con el Premio Pulitzer de 1957.

Su Sonata para piano (1949), una composición encargada por Richard Rodgers e Irving Berlin, fue interpretada por primera vez por Vladimir Horowitz, convirtiéndose en la primera gran obra estadounidense para piano estrenada por un pianista internacionalmente reconocido.

Barber compuso igualmente varias óperas; Vanessa, según el libreto de Gian Carlo Menotti fue estrenada en la Metropolitan Opera de Nueva York. Consiguió el éxito tanto crítico como de público, y Barber obtuvo por ella el Premio Pulitzer de 1958. También compuso la pequeña ópera de cámara A Hand of Bridge. 

Barber produjo varios conciertos para instrumentos solistas y orquesta: uno para violín (finalizado en 1939), uno para violonchelo, un tercero para piano y uno para flauta (un arreglo del anterior concierto de violín). El Concierto para piano y orquesta fue escrito para y estrenado en el Lincoln Center de Nueva York por el pianista John Browning el 24 de septiembre de 1962, con Erich Leinsdorf dirigiendo la Orquesta Sinfónica de Boston. Por él obtuvo el Premio Pulitzer de 1963.

Barber escribió igualmente a comienzos de los años sesenta una obra virtuosística para órgano y orquesta, la Toccata festiva, para el famoso organista E. Power Biggs. La New York Philharmonic le encargó también un concierto para oboe, del que solamente pudo componer su movimiento lento central antes de su muerte.

Entre sus trabajos puramente orquestales, se encuentran sus dos sinfonías de 1936 y 1944, la obertura La escuela del escándalo (1932), tres ensayos para orquesta (1938, 1942 y 1978), así como Fadograph on a Yestern Scene (1973).

Compuso también obras corales de gran envergadura, como las Prayers of Kierkegaard (1954) y The lovers (1971). Prayers of Kierkegaard se basa en los escritos del filósofo existencialista danés Søren Kierkegaard.

Además de la antes mencionada sonata, su repertorio para piano incluye Excursions, Three sketches, Souvenirs y otras varias piezas sencillas.

Aunque Barber nunca fue un compositor prolífico, compuso mucha menos música a raíz del fracaso de su ópera Antonio y Cleopatra. Ésta tenía un libreto escrito por el director cinematográfico y de ópera Franco Zeffirelli y había sido comisionada para la apertura en 1966 de la nueva Metropolitan Opera House. La ópera fue recibida de manera más favorable en 1975 cuando fue representada en el escenario más íntimo de la Juilliard School con la colaboración y la dirección escénica de Gian Carlo Menotti.